固相萃取分離模式與液相色譜相同:
(1)正相，吸附劑極性大于洗脫液極性;
      用極性吸附劑萃取極性物質。在正相萃取時目標化合物是否能夠保留在吸附劑上，取決于目標化合物的極性官能團與吸附劑表面的極性官能團之間相互作用。包括氫鍵、π-π鍵、偶極-偶極、偶極-誘導偶極相互作用以及其他的極性-極性作用。
      正相固相萃取可以從非極性溶劑樣品中萃取極性化合物。
(2) 反相，吸附劑極性小于洗脫液極性;
      通常用非極性的或極性較弱的吸附劑萃取中等極性到非極性化合物。目標化合物與吸附劑間的作用是疏水性相互作用，主要是非極性-非極性相互作用，是范德華力或色散力。
(3) 離子交換。
      離子交換固相萃取所用的吸附劑是帶有電荷的離子交換樹脂，所萃取的目標化合物是帶有電荷的化合物。目標化合物與吸附劑之間的相互作用是靜電吸引力。